Προϊόντα

Οι υποδοχείς P2X3 που καλύπτονται από ATP είναι σημαντικοί μετατροπείς των ερεθισμάτων που προκαλούν πόνο και εκφράζονται σχεδόν αποκλειστικά από τους αισθητηριακούς γαγγλιακούς νευρώνες.Στο τρίδυμο γάγγλιο ποντικού (TG), η λειτουργία του υποδοχέα P2X3 ενισχύεται απροσδόκητα από το φαρμακολογικό μπλοκ του υποδοχέα νατριουρητικού πεπτιδίου-Α (NPR-A), περιγράφοντας έναν πιθανό ανασταλτικό ρόλο των ενδογενών νατριουρητικών πεπτιδίων στον πόνο που προκαλείται από τους υποδοχείς P2X3.Η έλλειψη αλλαγής στην έκφραση της πρωτεΐνης P2X3 υποδεικνύει μια πολύπλοκη διαμόρφωση της οποίας οι μηχανισμοί για τη μείωση της λειτουργίας του υποδοχέα P2X3 παραμένουν ασαφείς. Για να διευκρινιστεί αυτή η διαδικασία σε καλλιέργειες TG ποντικού, καταστείλαμε τη σηματοδότηση NPR-A είτε με siRNA του ενδογενούς αγωνιστή BNP είτε με το NPR-A αναστολέας αναντίνη.Έτσι, διερευνήσαμε τις αλλαγές στην κατανομή του υποδοχέα P2X3 στο διαμέρισμα της μεμβράνης της λιπιδικής σχεδίας, την κατάσταση φωσφορυλίωσης τους, καθώς και τη λειτουργία τους με τη σύσφιξη του επιθέματος.Η καθυστερημένη έναρξη της απευαισθητοποίησης του P2X3 ήταν ένας μηχανισμός για την επαγόμενη από την αναντίνη ενίσχυση της δραστηριότητας του P2X3.Το Anant στην εφαρμογή προκάλεσε προτιμησιακή ανακατανομή του υποδοχέα P2X3 στο διαμέρισμα λιπιδικής σχεδίας και μείωσε τη φωσφορυλίωση της σερίνης P2X3, δύο φαινόμενα που δεν ήταν αλληλεξαρτώμενα.Ένας αναστολέας της εξαρτώμενης από cGMP πρωτεϊνικής κινάσης και της προκαλούμενης από siRNA εξουδετέρωσης της BNP μιμήθηκε την επίδραση της αναντίνης. Δείξαμε ότι στους νευρώνες του τριδύμου ποντικού η ενδογενής BNP δρα στους υποδοχείς NPR-A για τον προσδιορισμό της συστατικής καταστολής της λειτουργίας του υποδοχέα P2X3.Η τονική αναστολή της δραστηριότητας του υποδοχέα P2X3 από τις οδούς BNP/NPR-A/PKG λαμβάνει χώρα μέσω δύο διακριτών μηχανισμών: της φωσφορυλίωσης της σερίνης P2X3 και της ανακατανομής του υποδοχέα σε διαμερίσματα μεμβράνης χωρίς σχεδία.Αυτός ο νέος μηχανισμός ελέγχου των υποδοχέων μπορεί να αποτελέσει στόχο για μελλοντικές μελέτες που στοχεύουν στη μείωση της απορυθμισμένης δραστηριότητας των υποδοχέων P2X3 στον χρόνιο πόνο.