Προϊόντα

1. Η πρώιμη πρόδρομη λευχαιμία των Τ-κυττάρων (ETP-ALL) είναι ένας υποτύπος ανθρώπινης λευχαιμίας υψηλού κινδύνου που είναι ελάχιστα κατανοητός σε μοριακό επίπεδο.Εδώ αναφέρουμε μετατοπίσεις που στοχεύουν τον μεταγραφικό παράγοντα ZEB2 που δεσμεύει το E-box του ψευδαργύρου ως υποτροπιάζουσα γενετική βλάβη σε ανώριμα/ETP-ALL.Χρησιμοποιώντας ένα υπό όρους μοντέλο κέρδους-λειτουργίας ποντικού, αποδεικνύουμε ότι η παρατεταμένη έκφραση Zeb2 προκαλεί λευχαιμία Τ-κυττάρων.Επιπλέον, η λευχαιμία ποντικιού που προκαλείται από Zeb2 εμφανίζει ορισμένα χαρακτηριστικά της υπογραφής έκφρασης του ανθρώπινου ανώριμου γονιδίου/ETP-ALL, καθώς και ένα ενισχυμένο δυναμικό έναρξης λευχαιμίας και ενεργοποιημένους κινάσης Janus (JAK)/μετατροπείς σήματος και ενεργοποιητές μεταγραφής (STAT) που σηματοδοτούν μέσω μεταγραφική ενεργοποίηση του IL7R.Αυτή η μελέτη αποκαλύπτει το ZEB2 ως ογκογονίδιο στη βιολογία των ανώριμων/ETP-ALL και ανοίγει το δρόμο για προκλινικές μελέτες νέων ενώσεων για τη θεραπεία αυτού του επιθετικού υποτύπου ανθρώπινης T-ALL χρησιμοποιώντας το μοντέλο ποντικιού που βασίζεται στο Zeb2.

2. Η πολυδύναμη, η αυτοανανέωση και η διαφοροποίηση είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων (ES), παρέχοντας έτσι πολύτιμες προοπτικές στην αναγεννητική ιατρική.Οι αναπτυξιακές διαδικασίες απαιτούν μια λεπτομερή οργάνωση, η οποία ρυθμίζεται κυρίως από τα γνωστά μονοπάτια JAK/STAT, PI3K/AKT και ERK/MAPK.Οι SPRED (πρωτεΐνες που σχετίζονται με το Sprouty με τομέα EVH1) ανακαλύφθηκαν ως αναστολείς της οδού σηματοδότησης ERK/MAPK, ενώ τίποτα δεν ήταν γνωστό για τις λειτουργίες τους στα κύτταρα ES και κατά τη διάρκεια της πρώιμης διαφοροποίησης, μέχρι στιγμής. Δημιουργήσαμε SPRED1 και SPRED2 υπερέκφραση και SPRED2 νοκ-άουτ ES ποντικού κύτταρα για να αναλύσουν τις λειτουργίες των πρωτεϊνών SPRED σε κύτταρα ES και κατά τη διάρκεια της πρώιμης διαφοροποίησης.Η υπερέκφραση των SPRED αυξάνει σημαντικά την αυτοανανέωση και την κλωνογονικότητα των ES κυττάρων ποντικού, ενώ η έλλειψη SPRED2 μειώνει τον πολλαπλασιασμό και αυξάνει την απόπτωση.Κατά τη διάρκεια της πρώιμης διαφοροποίησης σε εμβρυϊκά σώματα, τα SPRED προάγουν την πολυδύναμη κατάσταση και αναστέλλουν τη διαφοροποίηση, οπότε η διαφοροποίηση του μεσοδέρματος σε καρδιομυοκύτταρα καθυστερεί σημαντικά και αναστέλλεται.Η διέγερση του LIF και του αυξητικού παράγοντα αποκάλυψε ότι τα SPRED αναστέλλουν την ενεργοποίηση ERK/MAPK σε κύτταρα ES ποντικού.Ωστόσο, δεν ανιχνεύθηκαν επιδράσεις στην επαγόμενη από LIF ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης JAK/STAT3 ή PI3K/AKT από πρωτεΐνες SPRED. Δείχνουμε ότι τα SPRED προάγουν την αυτοανανέωση και αναστέλλουν τη μεσοδερματική διαφοροποίηση των ES κυττάρων ποντικού μέσω επιλεκτικής καταστολής του ERK/ Μονοπάτι σηματοδότησης MAPK σε πολυδύναμα κύτταρα.