Προϊόντα

Μια αμοιβαία μετατόπιση του γονιδίου ABL1 στο γονίδιο BCR έχει ως αποτέλεσμα την έκφραση της ογκογόνου πρωτεΐνης σύντηξης BCR-ABL1, η οποία χαρακτηρίζει την ανθρώπινη χρόνια μυελοειδή λευχαιμία (CML), μια μυελοπολλαπλασιαστική διαταραχή που θεωρείται πάντα θανατηφόρα μέχρι την εισαγωγή της οικογένειας της κινάσης τυροσίνης imatinib αναστολείς (TKI).Ωστόσο, η έλλειψη ευαισθησίας των βλαστοκυττάρων της ΧΜΛ στη θεραπεία με TKI και η εγγενής ή επίκτητη αντίσταση εξακολουθούν να είναι συχνές αιτίες για την επιμονή της νόσου και την εξέλιξη της βλαστικής φάσης στους ασθενείς μετά τις αρχικές επιτυχείς θεραπείες.Εδώ, διερευνήσαμε έναν πιθανό ρόλο για την κινάση MAPK15/ERK8 στην εξαρτώμενη από BCR-ABL1 αυτοφαγία, μια βασική διαδικασία για την επαγόμενη από ογκογονίδιο λευκογένεση.Σε αυτό το πλαίσιο, δείξαμε την ικανότητα του MAPK15 να στρατολογεί φυσικά το ογκογονίδιο σε αυτοφαγικά κυστίδια, επιβεβαιώνοντας την υπόθεσή μας για έναν βιολογικά σχετικό ρόλο για αυτήν την κινάση MAP στη μεταγωγή σήματος από αυτό το ογκογονίδιο.Πράγματι, μοντελοποιώντας τη σηματοδότηση BCR-ABL1 σε κύτταρα HeLa και αξιοποιώντας ένα φυσιολογικά σχετικό μοντέλο για την ανθρώπινη CML, π.χ. κύτταρα K562, δείξαμε ότι η επαγόμενη από BCR-ABL1 αυτοφαγία προκαλείται από το MAPK15 μέσω της ικανότητάς του να αλληλεπιδρά με την οικογένεια LC3. πρωτεϊνών, με τρόπο που εξαρτάται από το LIR.Είναι ενδιαφέρον ότι μπορέσαμε επίσης να παρέμβουμε στην επαγόμενη από το BCR-ABL1 αυτοφαγία με μια φαρμακολογική προσέγγιση που στοχεύει στην αναστολή της MAPK15, ανοίγοντας την πιθανότητα δράσης σε αυτήν την κινάση για να επηρεάσει την αυτοφαγία και τις ασθένειες ανάλογα με αυτήν την κυτταρική λειτουργία.Πράγματι, για να υποστηρίξουμε τη σκοπιμότητα αυτής της προσέγγισης, δείξαμε ότι η εξάντληση της ενδογενούς έκφρασης MAPK15 ανέστειλε τον εξαρτώμενο από BCR-ABL1 κυτταρικό πολλαπλασιασμό, in vitro και τον σχηματισμό όγκου, in vivo, παρέχοντας επομένως μια νέα «φαρμακευτική» σύνδεση μεταξύ BCR-ABL1 και ανθρώπινη ΧΜΛ.