Προϊόντα

Η ανεπάρκεια καρβαμοϋλοφωσφορικής συνθετάσης 1 (CPS1) λόγω μεταλλάξεων CPS1 είναι μια σπάνια διαταραχή του αυτοσωμικού υπολειπόμενου κύκλου ουρίας που προκαλεί υπεραμμωναιμία που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο ή σοβαρή νευρολογική βλάβη.Το CPS1 καταλύει τον σχηματισμό φωσφορικού καρβαμοϋλίου από αμμωνία, διττανθρακικό και δύο μόρια ΑΤΡ και απαιτεί τον αλλοστερικό ενεργοποιητή N-ακετυλο-L-γλουταμινικό.Κλινικές μεταλλάξεις συμβαίνουν σε ολόκληρη την κωδικεύουσα περιοχή του CPS1, αλλά κυρίως σε μεμονωμένες οικογένειες, με μικρή υποτροπή.Χαρακτηρίσαμε εδώ τη μόνη επί του παρόντος γνωστή υποτροπιάζουσα μετάλλαξη CPS1, το p.Val1013del, που βρέθηκε σε έντεκα άσχετους ασθενείς τουρκικής καταγωγής χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένο άγριου τύπου με επισήμανση His ή μεταλλαγμένο CPS1 που εκφράζεται σε σύστημα κυττάρου βακουλοϊού/εντόμου.Η συνολική αντίδραση CPS1 και οι επιμέρους αντιδράσεις σύνθεσης ΑΤΡάσης και ΑΤΡ που αντικατοπτρίζουν, αντίστοιχα, τα στάδια φωσφορυλίωσης διττανθρακικών και καρβαμιδικών, προσδιορίστηκαν.Βρήκαμε ότι το CPS1 άγριου τύπου και το μετάλλαγμα V1013del έδειξαν συγκρίσιμα επίπεδα έκφρασης και καθαρότητα, αλλά το μετάλλαγμα CPS1 δεν εμφάνισε σημαντικές υπολειμματικές δραστηριότητες.Στο δομικό μοντέλο CPS1, το V1013 ανήκει σε έναν εξαιρετικά υδρόφοβο β-κλώνο στο μέσο του κεντρικού β-φύλλου της υποτομέας Α του τομέα φωσφορυλίωσης καρβαμιδικών και είναι κοντά στην προβλεπόμενη καρβαμιδική σήραγγα που συνδέει και τις δύο θέσεις φωσφορυλίωσης.Οι μελέτες απλότυπου έδειξαν ότι το p.Val1013del είναι μια ιδρυτική μετάλλαξη.Συμπερασματικά, η μετάλλαξη p.V1013del απενεργοποιεί το CPS1 αλλά δεν καθιστά το ένζυμο πολύ ασταθές ή αδιάλυτο.Η επανεμφάνιση αυτής της συγκεκριμένης μετάλλαξης σε Τούρκους ασθενείς είναι πιθανό να οφείλεται σε ιδρυτικό αποτέλεσμα, το οποίο είναι σύμφωνο με τη συχνή συγγένεια που παρατηρείται στον πληγέν πληθυσμό.