Προϊόντα

Η ηπατική βλάβη που προκαλείται από τα ναρκωτικά είναι μία από τις κύριες αιτίες φθοράς του φαρμάκου.Η ικανότητα πρόβλεψης των ηπατικών επιδράσεων των υποψηφίων φαρμάκων από τις χημικές τους δομές είναι κρίσιμη για να βοηθήσει στην καθοδήγηση πειραματικών έργων ανακάλυψης φαρμάκων προς ασφαλέστερα φάρμακα.Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε συγκεντρώσει ένα σύνολο δεδομένων 951 ενώσεων που αναφέρθηκαν ότι παράγουν ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων στο ήπαρ σε διαφορετικά είδη, που περιλαμβάνουν ανθρώπους, τρωκτικά και μη τρωκτικά.Τα αποτελέσματα του ήπατος για αυτό το σύνολο δεδομένων λήφθηκαν ως μεταδεδομένα ισχυρισμού, που δημιουργήθηκαν από περιλήψεις του MEDLINE χρησιμοποιώντας έναν μοναδικό συνδυασμό λεξιλογικών και γλωσσικών μεθόδων και οντολογικών κανόνων.Αναλύσαμε αυτό το σύνολο δεδομένων χρησιμοποιώντας συμβατικές προσεγγίσεις χημειοπληροφορικής και αντιμετωπίσαμε διάφορα ερωτήματα σχετικά με τη συμφωνία μεταξύ των ειδών των ηπατικών επιδράσεων, τους χημικούς καθοριστικούς παράγοντες των ηπατικών επιδράσεων στον άνθρωπο και την πρόβλεψη του εάν μια δεδομένη ένωση είναι πιθανό να προκαλέσει ηπατική επίδραση στον άνθρωπο.Βρήκαμε ότι η συμφωνία των ηπατικών επιδράσεων ήταν σχετικά χαμηλή (περίπου 39-44%) μεταξύ διαφορετικών ειδών, αυξάνοντας την πιθανότητα η εξειδίκευση των ειδών να εξαρτάται από συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της χημικής δομής.Οι ενώσεις συγκεντρώθηκαν με βάση τη χημική τους ομοιότητα και παρόμοιες ενώσεις εξετάστηκαν για την αναμενόμενη ομοιότητα των εξαρτώμενων από το είδος προφίλ ηπατικής επίδρασης τους.Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρόμοια προφίλ παρατηρήθηκαν για μέλη του ίδιου συμπλέγματος, αλλά ορισμένες ενώσεις εμφανίστηκαν ως ακραίες τιμές.Οι ακραίες τιμές αποτέλεσαν αντικείμενο εστιασμένης αναγέννησης ισχυρισμών από το MEDLINE καθώς και από άλλες πηγές δεδομένων.Σε ορισμένες περιπτώσεις, εντοπίστηκαν πρόσθετοι βιολογικοί ισχυρισμοί, οι οποίοι ήταν σύμφωνοι με τις προσδοκίες που βασίζονταν στις χημικές ομοιότητες των ενώσεων.Οι ισχυρισμοί μετατράπηκαν περαιτέρω σε δυαδικούς σχολιασμούς υποκείμενων χημικών ουσιών (δηλαδή, ηπατική επίδραση έναντι μη επίδρασης του ήπατος) και δημιουργήθηκαν δυαδικά μοντέλα ποσοτικής σχέσης δομής-δραστικότητας (QSAR) για να προβλεφθεί εάν μια ένωση αναμένεται να παράγει ηπατικά αποτελέσματα στους ανθρώπους.Παρά τη φαινομενική ετερογένεια των δεδομένων, τα μοντέλα έχουν δείξει καλή προγνωστική ισχύ που αξιολογείται με εξωτερικές πενταπλάσιες διαδικασίες διασταυρούμενης επικύρωσης.Η εξωτερική προγνωστική ισχύς των δυαδικών μοντέλων QSAR επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από την εφαρμογή τους σε ενώσεις που ανακτήθηκαν ή μελετήθηκαν μετά την ανάπτυξη του μοντέλου.Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για την πρόβλεψη χημικής τοξικότητας που εφάρμοσε μοντελοποίηση QSAR και άλλες τεχνικές χημειοπληροφορικής σε δεδομένα παρατήρησης που παράγονται από τα μέσα αυτοματοποιημένης εξόρυξης κειμένου με περιορισμένη χειροκίνητη επιμέλεια, ανοίγοντας νέες ευκαιρίες για τη δημιουργία και τη μοντελοποίηση χημικής τοξικολογίας δεδομένα.