Προϊόντα

Τα περισσότερα αντικαρκινικά φάρμακα αποτυγχάνουν να εξαλείψουν τους όγκους, οδηγώντας στην ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα φάρμακα και στην υποτροπή της νόσου.Η σηματοδότηση Hedgehog παίζει καθοριστικό ρόλο κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη, αλλά εμπλέκεται επίσης στην ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη μετάσταση του καρκίνου.Το Hedgehog receptor Patched (Ptc) είναι ένα γονίδιο-στόχος σηματοδότησης Hedgehog που υπερεκφράζεται σε πολλά καρκινικά κύτταρα.Εδώ, δείχνουμε μια σύνδεση μεταξύ Ptc και αντίστασης στη χημειοθεραπεία και παρέχουμε νέα εικόνα για τη λειτουργία Ptc.Το Ptc καθαρίζεται από την πλασματική μεμβράνη κατά την αλληλεπίδραση με τον συνδέτη Hedgehog ή κατά την επεξεργασία των κυττάρων με τον ανταγωνιστή σηματοδοσίας Hedgehog κυκλοπαμίνη.Και στις δύο περιπτώσεις, μετά από επώαση κυττάρων με δοξορουβικίνη, έναν χημειοθεραπευτικό παράγοντα που χρησιμοποιείται για την κλινική αντιμετώπιση υποτροπιάζοντων καρκίνων, παρατηρήσαμε αναστολή της εκροής δοξορουβικίνης από ινοβλάστες που ανταποκρίνονται στο Hedgehog και αύξηση της συσσώρευσης δοξορουβικίνης σε δύο διαφορετικούς καρκίνους κυτταρικές σειρές που είναι γνωστό ότι εκφράζουν ανώμαλα επίπεδα συστατικών σηματοδότησης Hedgehog.Χρησιμοποιώντας ετερόλογο σύστημα έκφρασης, δείξαμε αυστηρά ότι η έκφραση του ανθρώπινου Ptc προσέφερε αντίσταση στην αναστολή της ανάπτυξης από διάφορα φάρμακα από τα οποία χημειοθεραπευτικοί παράγοντες όπως η δοξορουβικίνη, η μεθοτρεξάτη, η τεμοζολομίδη και η 5-φθοροουρακίλη.Η αντίσταση στη δοξορουβικίνη συσχετίστηκε με τη λειτουργία Ptc, όπως φαίνεται με τη χρήση μεταλλάξεων από ασθενείς με σύνδρομο Gorlin στις οποίες χάνεται η μεσολαβούμενη από Ptc επίδραση στη σηματοδότηση Hedgehog.Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το Ptc εμπλέκεται στην εκροή φαρμάκων και στην αντίσταση πολλαπλών φαρμάκων και υποδηλώνουν ότι το Ptc συμβάλλει στην αντίσταση των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία.